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冷凍干燥設(shè)備的工作原理及在制藥行業(yè)的應(yīng)用
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冷凍干燥設(shè)備的工作原理及在制藥行業(yè)的應(yīng)用
在我們生活中，可能每個(gè)人都有過打點(diǎn)滴的經(jīng)歷，但你又沒有注意到，我們?cè)俅螯c(diǎn)滴之前，醫(yī)生所要進(jìn)行的藥品混合勾兌，這或許很多人也見過，，但你知道這些藥品是怎樣加工生產(chǎn)出來的嗎，下面日宏佳爾特粉體設(shè)備公司就為大家介紹一下這些粉劑藥品是如何生產(chǎn)的。
冷凍干燥設(shè)備基本上在0℃以下進(jìn)行，即在產(chǎn)品凍結(jié)的狀態(tài)下進(jìn)行，只在后期降低產(chǎn)品的殘余水份含量時(shí)，才讓產(chǎn)品升至0℃以上的溫度，但一般不超過40℃。在真空條件下，當(dāng)水蒸汽直接升華出來后，藥物剩留在凍結(jié)時(shí)的冰架中，形成類似海綿狀疏松多孔架構(gòu)，因此它干燥后體積大小幾乎不變。再次使用前，只要加入注射用水，又會(huì)立即溶解。
凍干機(jī)相對(duì)常規(guī)方法，凍干法具有如下優(yōu)點(diǎn)：
許多熱敏性的物質(zhì)不會(huì)發(fā)生變性或失活。 醫(yī)學(xué)教 育網(wǎng)收集整理
在低溫下干燥時(shí)，物質(zhì)中的一些揮發(fā)性成分損失很小。
在凍干過程中，微生物的生長和酶的作用無法進(jìn)行，因此能保持原來的性狀。
由于在凍結(jié)的狀態(tài)下進(jìn)行干燥，因此體積幾乎不變，保持了原來的結(jié)構(gòu)，不會(huì)發(fā)生濃縮現(xiàn)象。
由于物料中水分在預(yù)凍以后以冰晶的形態(tài)存在，原來溶于水中的無機(jī)鹽類溶解物質(zhì)被均勻地分配在物料之中。升華時(shí)，溶于水中的溶解物質(zhì)就析出，避免了一般干燥方法中因物料內(nèi)部水分向表面遷移所攜帶的無機(jī)鹽在表面析出而造成表面硬化的現(xiàn)象。
干燥后的物質(zhì)疏松多孔，呈海綿狀，加水后溶解迅速而完全，幾乎立即恢復(fù)原來的性狀。
由于干燥在真空下進(jìn)行，氧氣極少，因此一些易氧化的物質(zhì)得到了保護(hù)。
干燥能排除95%～99%以上的水分，使干燥后產(chǎn)品能長期保存而不致變質(zhì)。
因物料處于凍結(jié)狀態(tài)，溫度很低，所以供熱的熱源溫度要求不高，采用常溫或溫度不高 的加熱器即可滿足要求。如果冷凍室和干燥室分開時(shí)，干燥室不需絕熱，不會(huì)有很多的熱損失，故熱能的利用很經(jīng)濟(jì)。
正所謂沒有完美的技術(shù)，真空冷凍干燥技術(shù)的主要缺點(diǎn)是成本高。由于它需要真空和低溫條件，所以真空冷凍干燥機(jī)要配置一套真空系統(tǒng)和低溫系統(tǒng)，因而投資費(fèi)用和運(yùn)轉(zhuǎn)費(fèi)用都比較高。
2 藥品凍干損傷和保護(hù)機(jī)理
藥品冷凍干燥是一個(gè)多步驟過程，會(huì)產(chǎn)生多種應(yīng)力使藥品變性，如低溫應(yīng)力、凍結(jié)應(yīng)力和干燥應(yīng)力。其中凍結(jié)應(yīng)力又可分為枝狀冰晶的形成，離子濃度的增加，PH值的改變和相分離等情況。
因此，為了保護(hù)藥品的活性，通常在藥品配方中添加活性物質(zhì)的保護(hù)劑。它需要具備四個(gè)特性：玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高、吸水性差、結(jié)晶率低和不含還原基。
常用的保護(hù)劑有如下幾類物質(zhì)：
a) 糖類/多元醇：蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖等；
b) 聚合物：HES、PVP、PEG、葡聚糖、白蛋白等；
c) 無水溶劑：乙烯乙二醇、甘油、DMSO、DMF等；
d) 表面活性劑：Tween 80等；
e) 氨基酸：L-絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸等；
f) 鹽和胺：磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽等；
由于冷凍干燥設(shè)備干燥過程存在多種應(yīng)力損傷，因此保護(hù)劑保護(hù)藥品活性的機(jī)理也是不同的，可以分為低溫保護(hù)和凍干保護(hù)。
對(duì)于低溫保護(hù)，目前被廣為接受的液體狀態(tài)下蛋白質(zhì)穩(wěn)定的機(jī)理之一是優(yōu)先作用原理。優(yōu)先作用是指蛋白質(zhì)優(yōu)先與水或水溶液中的保護(hù)劑作用。在有起穩(wěn)定作用的保護(hù)劑存在的條件下，蛋白質(zhì)優(yōu)先與水作用（優(yōu)先水合），而保護(hù)劑優(yōu)先被排斥在蛋白質(zhì)區(qū)域外（優(yōu)先排斥）。在這種情況下，蛋白質(zhì)表面就比其內(nèi)部有較多的水分子和較少的保護(hù)劑分子。優(yōu)先作用原理同樣適用于冷凍-融解過程。蛋白質(zhì)保護(hù)劑，在溶液中被從蛋白質(zhì)表面排斥，在凍結(jié)過程中能夠穩(wěn)定蛋白質(zhì)。但是優(yōu)先作用機(jī)理不能完全解釋用聚合物或蛋白質(zhì)自身在高濃度時(shí)保護(hù)蛋白質(zhì)的現(xiàn)象。
3 藥品冷凍干燥原理及特點(diǎn)
藥品冷凍干燥是指把藥品溶液在低溫下凍結(jié)，然后在真空條件下升華干燥，除去冰晶，待升華結(jié)束后再進(jìn)行解吸干燥，除去部分結(jié)合水的干燥方法。該過程主要可分為：藥品準(zhǔn)備、預(yù)凍、一次干燥（升華干燥）和二次干燥（解吸干燥）、密封保存等五個(gè)步驟。藥品按上述方法凍干后，可在室溫下避光長期貯存，需要使用時(shí)，加蒸餾水或生理鹽水制成懸浮液，即可恢復(fù)到凍干前的狀態(tài)。與其它干燥方法相比，藥品冷凍干燥法具有非常突出的優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)：
a) 藥液在凍結(jié)前分裝，劑量準(zhǔn)確；
b) 在低溫下干燥，能使被干燥藥品中的熱敏物質(zhì)保留下來；
c) 在低壓下干燥，被干燥藥品不易氧化變質(zhì)，同時(shí)能因缺氧而滅菌或抑制某些細(xì)菌的活力；
d) 凍結(jié)時(shí)被干燥藥品可形成"骨架"，干燥后能保持原形，形成多孔結(jié)構(gòu)而且顏色基本不變；
e) 復(fù)水性好，凍干藥品可迅速吸水還原成凍干前的狀態(tài)；
f) 脫水徹底，適合長途運(yùn)輸和長期保存。
雖然藥品冷凍干燥具有上述優(yōu)點(diǎn)，但是干燥速率低、干燥時(shí)間長、干燥過程能耗高和干燥設(shè)備投資大等仍是該技術(shù)的突出缺點(diǎn)。
在凍干過程中，由于蛋白質(zhì)的水合層被除去，優(yōu)先作用機(jī)理不再適用。對(duì)于凍干保護(hù)機(jī)理，仍在研究探討之中，目前主要有兩種：
a) 水替代假說。許多研究者認(rèn)為由于蛋白質(zhì)分子中存在大量氫鍵，結(jié)合水通過氫鍵與蛋白質(zhì)分子聯(lián)結(jié)。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)在冷凍干燥過程中失去水分后，保護(hù)劑的羥基能替代蛋白質(zhì)表面的水的羥基，使蛋白質(zhì)表面形成一層假定的水化膜，這樣可保護(hù)氫鍵的聯(lián)結(jié)位置不直接暴露在周圍環(huán)境中，穩(wěn)定蛋白質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)，防止蛋白質(zhì)因凍干而變性，使其即使在低溫冷凍和干燥失水的情況下，仍保持蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的完整性。
b) 玻璃態(tài)假說。研究者認(rèn)為在含保護(hù)劑溶液的干燥過程中，當(dāng)濃度足夠大且保護(hù)劑的結(jié)晶不會(huì)發(fā)生時(shí)，保護(hù)劑-水混合物就會(huì)玻璃化。研究發(fā)現(xiàn)在玻璃態(tài)下，物質(zhì)兼有固體和流體的行為，粘度極高，不容易形成結(jié)晶，且分子擴(kuò)散系數(shù)很低，因而具有粘性的保護(hù)劑包圍在蛋白質(zhì)分子的周圍，形成一種在結(jié)構(gòu)上與玻璃狀的冰相似的碳水化合物玻璃體，使大分子物質(zhì)的鏈鍛運(yùn)動(dòng)受阻，阻止蛋白質(zhì)的伸展和沉淀，維持蛋白質(zhì)分子三維結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，從而起到保護(hù)作用。
目前大部分學(xué)者贊同"水替代假說"，因?yàn)榭梢酝ㄟ^實(shí)驗(yàn)檢測到蛋白質(zhì)和保護(hù)劑之間的氫鍵，為理論提供證據(jù)。事實(shí)上，無論是"水替代假說"還是"玻璃態(tài)假說"，它們的基礎(chǔ)都是基于藥液實(shí)現(xiàn)了部分或全部玻璃化凍結(jié)。
4 凍干工藝及優(yōu)化
由于藥品冷凍干燥過程會(huì)產(chǎn)生多種應(yīng)力，對(duì)凍干藥品的藥性有很大的影響，因此對(duì)藥品冷凍干燥過程進(jìn)行合理設(shè)計(jì)，對(duì)于減少凍干損傷和提高凍干藥品的質(zhì)量有重大的意義。
4.1凍結(jié)研究
冷凍干燥過程中的凍結(jié)過程非常重要，因?yàn)樵趦鼋Y(jié)中形成的冰晶形態(tài)和大小以及玻璃化程度不僅影響后繼的干燥速率，而且影響凍干藥品的質(zhì)量。因此在凍結(jié)過程中必須考慮配方、凍結(jié)速率、凍結(jié)方式、以及是否退火等問題。
4.1.1 配方的影響
配方中的固體含量會(huì)影響凍結(jié)和冷凍干燥設(shè)備干燥過程。如果固體含量少于2%，那么凍干藥品結(jié)構(gòu)的機(jī)械性能就會(huì)不穩(wěn)定。尤其在干燥過程中，藥品微粒不能粘在基質(zhì)上，逸出的水蒸氣會(huì)把這些微粒帶到小瓶的塞子上，有時(shí)甚至?xí)䦷У秸婵帐耶?dāng)中。
此外，為了獲得均勻一致、表面光滑、穩(wěn)定的蛋白質(zhì)藥品，配方中必須含有填充劑、賦形劑、穩(wěn)定劑等保護(hù)劑，這些保護(hù)劑對(duì)實(shí)現(xiàn)藥品的玻璃化凍結(jié)有重大的影響。很多糖類或多元醇經(jīng)常被用于溶液凍融和凍干過程中非特定蛋白質(zhì)的穩(wěn)定劑，它們既是有效的低溫保護(hù)劑又是很好的凍干保護(hù)劑，它們對(duì)凍結(jié)的影響取決于種類和濃度。文獻(xiàn)[16～23]對(duì)不同的保護(hù)劑進(jìn)行了詳盡的研究，探討了它們的凍結(jié)特性。文獻(xiàn)[4]還研究了其它保護(hù)劑的凍結(jié)特性。但是蛋白質(zhì)種類很多，而且物理化學(xué)性質(zhì)各異，因此不同的蛋白質(zhì)需要不同的保護(hù)劑配方，因此它們的凍結(jié)特性就不同，一般需要實(shí)驗(yàn)。
冷凍干燥設(shè)備注意事項(xiàng)
1 制備樣品應(yīng)盡可能擴(kuò)大其表面積，其中不得含有酸堿物質(zhì)和揮發(fā)性有機(jī)溶劑；
2 樣品必須完全凍結(jié)成冰，如有殘留液體會(huì)造成氣化噴射；
3 注意冷阱約為零下65度，可以做低溫冰箱使用，但必須戴保溫手套操作防止凍傷；
4 啟動(dòng)真空泵以前，檢查出水閥是否擰緊，充氣閥是否關(guān)閉，有機(jī)玻璃罩與橡膠圈的接觸面是否清潔無污物，良好密封；
5 一般情況下，該機(jī)不得連續(xù)使用超過48小時(shí)；
6 樣品在冷凍過程中，溫度逐漸降低，可以將樣品取出回暖一段時(shí)間后（仍處于冰凍狀態(tài)），繼續(xù)干燥，以縮短干燥時(shí)間。
藥品的生產(chǎn)中需要考慮的東西很多，尤其是后期的儲(chǔ)存，每種藥品的特性都不一樣。所以在其處理中對(duì)于那些對(duì)溫度要求比較敏感的藥品，往往采用的都是冷凍干燥設(shè)備作為后期加工生產(chǎn) 今天跟同行做外貿(mào)的朋友聊了一下，談了一下烘箱國內(nèi)外的差異和市場前景，通過交流發(fā)現(xiàn)國內(nèi)國外還是存在一定的差異，我們步長干燥設(shè)備有限公司做烘箱也有好幾個(gè)年頭了，從一次接到 冷凍干燥機(jī)的原理及在選購中的注意問題
我們?cè)谶x擇干燥設(shè)備的時(shí)候，首先要了解所要挑選干燥設(shè)備的工作原理及特點(diǎn)，然后在對(duì)比我們所要干燥物料是否符合干燥設(shè)備的要求。如果干燥設(shè)備無法干燥所需物料，或者有些勉強(qiáng)，那這款設(shè)備就可以從我們備選方案中刪掉了，香蘭素沸騰干燥機(jī)物料在流化的同時(shí)被低速攪拌，因而避免結(jié)塊，對(duì)于含濕量偏高，帶粘性物料，其運(yùn)用優(yōu)勢特別突出。待干燥的物料（顆粒或細(xì)粉）投入干燥器料斗，空氣經(jīng)中效過濾器除塵后，由加熱器升溫至干燥所需要的溫度，然后進(jìn)入主塔，當(dāng)其穿過料斗底部的多孔板，使料斗內(nèi)物料流化同時(shí)除去水份而干燥，水份揮發(fā)后隨排風(fēng)經(jīng)布閃蒸干燥機(jī)振動(dòng)源的加入使原來的傳質(zhì)傳熱規(guī)津被打破，因而對(duì)干燥強(qiáng)度產(chǎn)生不同的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，振幅和振頻對(duì)面積干燥強(qiáng)度的影響，料液粘度不同也表現(xiàn)出不同特性，在干燥粘性較大的物料時(shí)，宜采用大的振幅，振幅大則有利于提高惰性載體的碰撞力，可以快速更新物料與熱空氣的接觸面，以提高傳質(zhì)速率。但對(duì)于粘度較小的料 傳導(dǎo)傳熱干燥設(shè)備在制藥行業(yè)中的應(yīng)用
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傳導(dǎo)干燥法通過金屬等蜀面間接傳遞干燥所需要的熱量。干燥速率比直接干燥法低。恒速干燥期間產(chǎn)品溫度與加熱源的溫度沒有關(guān)系，大體與裝置內(nèi)氣體壓力的飽和溫度相同。為了提高干燥速率和防
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